PATOGENIA

El nombre "síndrome de Turner" proviene del médico Dr. Henry Turner, quien fue el primero en describir el conjunto de descubrimientos en 1938. No fue sino hasta 1959 que se identificó la causa del síndrome de Turner (la presencia de un sólo cromosoma X).

Actualmente sabemos que este síndrome es relativamente frecuente, aparece en una de cada 2.000 niñas recién nacidas y al menos en el 10% de los abortos espontáneos.

CAUSAS DE LA ENFERMEDAD

Las posibles causas del Sindrome de Turner a nivel celular son: monosomia X, alteraciones del cromosoma X y mosaicismo.

La monosomia del cromosoma X es una aneuploidia que se produce por la no disyunción de los cromosomas sexuales en la meiosis materna o paterna o por perdida cromosómica en la gametogénesis o en las primeras divisiones mitóticas del cigoto. Un dato curioso es que el cromosoma X que se pierde durante la meiosis es el paterno en el 60-80% de los casos. Así queda confirmado que la edad materna no influye en el riesgo de padecer esta patología ni tampoco el origen del cromosoma X presente.

Las alteraciones estructurales de un cromosoma X; esta causa arece aproximadamente en el 20% de los pacientes con este síndrome. Estas alteraciones pueden ser:

1) En el primer grupo se encuadran los isocromosomas para brazo largo (Xq): 46, X, i (Xq) y las deleciones del brazo corto propiamente dichas: 46,X del (Xp). Las primeras son pacientes muy similares a las 45,X (baja estatura, disgenesia gonadal y rasgos Turner). Sin embargo, cuando se trata de deleciones del brazo corto, se ha comprobado que el número de pacientes que menstrúa y desarrolla pecho es mayor.

2) Por lo que respecta a las deleciones del brazo largo: 46, X, del (xq) que manifiestan rasgos clínicos menos severos. La mayoría de estas pacientes tienen amenorrea, pero comparadas con las 45, X, es más elevada la proporción de las que menstrúan , lo que parece indicar que el mantenimiento de los ovocitos requiere genes presentes en el brazo largo del cromosoma X. En apoyo de esta idea está el hallazgo de Krauss y col. (1987) que han encontrado fallo prematuro del ovario, a nivel familiar, en mujeres portadoras de una delección intersticial en el brazo largo del X. La estatura es superior a la de las pacientes monosómicas, pero tampoco es normal, de lo que se deduce que la estatura resulta menos afectada por los genes de Xq que por los genes de Xp.

3) Alteraciones estructurales del cromosoma X menos frecuentes son los cromosomas X en anillo: 46, X, r (x) y translocaciones entre dos cromosomas X van desde Turner, completos hasta mujeres sólo con disgenesia gonadal. Anomalías del cromosoma y tales como isocromosoma para el brazo largo: 46,x, i (Yq) y deleciones del brazo corto: X, del brazo corto: X, del (Yp)se han encontrado sen individuos fenotípicamente mujeres con gónadas acintadas bilaterales, de lo que se ha deducido que el gen (o genes) determinante de los testículos debe localizarse en Yp.

Por último, los mosaicismos también son una causa importante de este síndrome; aproximadamente el 20% de las pacientes con síndrome de Turner presentan mosaicismos que consiste en la presencia de dos o mas líneas celulares derivadas del mismo cigoto y al menos en una de ellas debe existir alteraciones estructurales o numéricas de un cromosoma X. Es decir, que a veces la anormalidad cromosómica afecta solo a una parte de la las células del cuerpo, mientras que en algunas células hay pares de cromosomas (XX o XY), lo que resulta en la yuxtaposición de células conocida como mosaico con 45 cromosomas y células con 46 cromosomas. El más frecuente: 45,X/46,XX, se describe en mujeres que generalmente manifiestan menos anomalías que los 45,X puros, como pone de manifiesto el hecho de que el 12% de ellas menstrúen, frente a sólo un 3% de los casos puros y que un 18% tengan desarrollo mamario frente a un 5% de las mujeres 45,X. La estatura, también, es generalmente superior.

 

Otros ejemplos de mosaicismos son los: 45,X/47,XXX; 45,X/46,XX/47,XXX o los 45,X/46,XY, estos últimos usualmente tienen ambigüedad genital y, gónadas disgenéticas mixtas, pero también pueden tener gónadas bilaterales acintadas y rasgos de Turner, haciéndolas clínicamente indistinguibles de las 45, X. En pacientes 45, X/46,XY, la ocurrencia de gonadoblastomas disgerminomas, que manifiestan en el 2º o 3º decenio de la vida, se sitúa entre un 15-20%, de ahí la importancia de determinar o más pronto posible el cariotipo de estas pacientes.

Finalmente es de destacar el elevado número de abortos que presentan un cariotipo 45, X. De todos los abortos espontáneos con alteración cromosómicas del 99% de las concepciones 45, X abortan espontáneamente. Esto representa un nivel de muerte fetal muy superior a otras alteraciones cromosómicas, tales como la trisomía 13, 18 ó 21, con la contradicción que supone el que las anomalias fenotipicas de los individuos 45, X que llegan a nacer son mucho menos graves que las de los pacientes 45, el único X presente es de origen materno (Sanger y col., 1971) se pensó que tal vez los fetos con sólo un X paterno abortarían más frecuentemente. Esta hipótesis se descartaría cuando Hassold y col. (1985) utilizando técnicas de biología molecular encontrasen en abortos resultados similares a los de los nacidos vivos, a pesar de la elevada mortalidad prenatal, es la de todos los fetos 45, X que sobreviven hasta el nacimiento son en realidad mosaicos crípticos para una línea celular normal. Hook y Warburton (1983) llegarían a esta conclusión, tras la observación de que entre los abortos espontáneos es muy raro encontrar mosaicos y nunca se encuentra fetos 46, X, i (Xq) de lo que se deduce que cualquiera que sea l mecanismo, parece claro que más de una única dosis de algunos loci del brazo largo del cromosoma X (ó una dosis única del X y del Y) es fetoprotectora.

ORIGEN PARENTAL DEL CROMOSOMA X PRESENTE. IMPRINTING GENOMICO

En el 70-80% de los casos el cromosoma que se pierde es el paterno [Chu y Connor 1995]. Esta observación ha llevado a hipotetizar que podría haber genes presentes en el cromosoma X que se expresen diferentemente si derivan del padre o de la madre (imprinting genómico). Entonces podría tener implicaciones en la alta mortalidad intrauterina y en la variabilidad fenotípica observada en el Sindrome de Turner: el fenotipo de los fetos que perdieron el cromosoma X materno era difería de los que habían perdido el paterno. Los perdidos procedentes de la madre eran fenotípicamente mas graves y evolucionaban menos bien que aquellos que perdían el paterno.

El fenotipo del Síndrome de Turner es muy complejo y variable siendo su etiopatogenia discutida y variada. Se ha intentado relacionar el cuadro clínica con genes determinados presentes en el cromosoma X, cuya haploinsuficiencia (presencia de una sola dosis, cuando ambas son necesarias para un correcto desarrollo, de forma que los genes escapan a la inactivación) podría constituir la base patogénica de algunas de las alteraciones de estas pacientes, como la talla baja y las anomalías somáticas. Además de la haploinsuficiencia se han implicado otros mecanismos patogénicos: aneuploidia (o disbalance cromosómico) que seria responsable de la disgenesia gonadal; la pérdida de un cromosoma X (imprinting o marca del gen que permite a la célula diferenciar su procedencia parental) y/o adecuada inactivación del X, que seria responsables de las alteraciones del comportamiento y retraso mental.